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                  梅特勒托利多 METTLER TOLEDO

                  反應量熱在工藝開發及安全放大中的應用

                  時間:2024-3-29 閱讀:2677
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                      在開發新的化合物并將其轉移至生產過程中,了解化學反應的路線、過程控制及參數設置至關重要。此外,獲取放大生產過程及與安全相關的參數同樣是確保規?;a時安全性的重要方面。越早識別出關鍵性工藝參數,就越容易快速地對相應參數進行優化和調整。對于安全風險較大或需要嚴苛控制的生產過程,研究人員可以在更早的階段對合成路線進行重新設計。通常來說,更早地獲取全面的反應信息,能夠減少研發過程中的時間和資源浪費并提高研發階段的效率。

                  化學和工藝開發的工作流程從“合成化合物”開始的,其中化學和物理變化過程以及化學路線是關注的關鍵。通常,首先會進行小規模的制備用于分析檢測,然后才會進入到工藝開發的步驟。傳統的開發工具已經不再能夠滿足當今的各種需求,因此,有必要采用先進的技術和設備,提高研發的效率及工作流程。反應量熱能夠為此提供有力的幫助。


                  篩查放大過程中的安全風險

                  徹底了解反應物的化學、物理性質至關重要。近年來,合成工作站因其能夠確保進行準確的可重復性實驗,同時還提供大量的信息,在工藝研發過程中被廣泛的使用。EasyMax 或 OptiMax 等合成工作站能夠提供從反應開始至結束的詳細信息,并發現反應過程中是否存在誘導效應,同時還能夠記錄反應過程中沉淀或結晶的信息,并幫助進行反應機理研究。

                  我們來看一下溫差曲線 Tr - Tj (黃色曲線;圖 1),這是反應過程的一個重要參數,是對反應能力和可能的能量累積做出的定性評估。此外,還可從基本趨勢中獲得大量其他信息,例如反應何時開始/結束,反應的誘導期或持續時間等。反應物是否累積也能夠很直觀的展現出來。盡管這些只是對反應的整體評估信息,依據現有信息尚無法準確地進行定量,但是可以得出一些結論,識別甚至消除部分放大過程中的安全風險。

                  img1

                  一般而言,工藝參數可分為“非關鍵”“可能關鍵”和“非常關鍵”幾種類型。這意味著可在開發早期階段,對不同的工藝參數是否進行深入研究進行取舍,從而節省時間,減少浪費寶貴的試劑,并避免走不必要的彎路。


                  2 提供工藝從實驗室轉移至工廠的關鍵信息

                  滿足生產的工藝條件對成功地進行放大生產而言至為關鍵。同時,參與從實驗室轉移至工廠過程的工程師必須明白精確地評估化學過程的熱風險及潛在危險的重要性。 反應從實驗室移至工廠進行放大生產的過程中,各種原因都可能導致放大效應的突然出現。這些問題通常由混合不充分進而導致傳熱和傳質受到限制,反應放熱與工廠容器的移熱能力不匹配,或者加料速度與反應速度不匹配導致物料累積所導致(圖 2)。

                  img2

                  此外,結晶過程、自發沉淀、結垢或粘度變化都可能成為潛在的危險因素。

                  它們在放大過程中導致的損失遠大于在工藝開發過程中評估和解決以上問題所花費的成本。采用反應量熱技術意味可以在小規模的實驗條件下加速獲取反應的全面信息,以便及時發現可能存在的問題并采取相應的措施。同時,反應量熱還能夠表征化學過程的危險性程度,從而幫助實現規?;a時的過程安全。


                  3 反應量熱在安全評估中的價值

                  反應量熱儀能夠在工藝條件下測量化學反應或物理過程中釋放的熱量,并提供關于反應的熱力學與動力學基本信息。通過簡單實驗測得的基本數據,可獲得傳熱、熱容、放熱速率、焓值、熱轉化率等關鍵信息。隨后,對這些關鍵信息進行進一步處理,就能夠獲得更為具體的詳細信息(即:熱累積度、ΔTad 和 MTSR),并制作“危險等級圖”“失控模型圖”(圖 3、4)。

                  img3img4

                  從這些數據中可以了解到什么信息?

                  絕熱溫升 (ΔTad) 通常用于表征與化學反應的潛在危險性相關的能量累積,它描述了在冷卻失效時反應體系能夠上升的最高溫度。在獲取ΔTad 后,我們便可以得到合成反應的最高溫度 (MTSR)。結合化合物和反應體系的熱穩定性數據,就能夠獲取Td24以及MTSR溫度下對應的TMRad。根據這些數據繪制 “失控情形圖”,以圖表的形式顯示反應潛在的危險性。

                  我們假設一個工藝中有物料未能及時發生反應,即存在熱累積情況,這可導致潛在的危險狀況。如果這樣,那么反應過程中一旦冷卻失效,將會產生反應失控的嚴重后果。反應量熱可測定熱流速度,通過它與試劑添加速度構建函數關系,可以確定反應是否由加料控制(圖 5)或者是否存在明顯的試劑累積從而增加失控風險(圖 6)。

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                  假設在溶液中反應時檢測到累積現象,反應動力學過程可能會很慢。升高溫度、改變濃度、使用不同的溶劑或催化劑等可提高反應速度,從而減少累積。如果觀察到累積現象且反應物質不均勻,則表明反應會受到傳質限制。在此情況下,增加攪拌速度可改進傳質,從而提升反應速度并減少物料累積。減少物料累積就可以降低放大的危險風險。根據反應狀態的不同(例如,是否會發生反應中漏氣、粘度是否顯著改變、是否觀察到很高的放熱峰值, 是否存在自發產生沉淀等),需要更加徹底地對反應過程進行研究。合成工作站能夠提供簡單的定量信息(通常來說已經能夠提供很充足的信息了),而反應量熱則能夠提供定量、準確的反應信息。因此,反應量熱是用于放大生產的最重要的信息源之一,工藝安全性篩查和過程安全性研究可使科學家和工程師做出正確的決定,并確保工廠生產時的安全性。


                  4 了解真正的放熱信息

                  從可放大性研究方面看,它不僅與放熱量有關,而且也與放熱過程息息相關。換言之,即使焓值、熱傳遞系數、反應物質的比熱等信息均已獲得,也不一定了解真正的反應放熱信息。例如,將試劑 A(過量)倒入 40 °C 等溫環境的反應器中,15 分鐘后添加試劑 B(綠色趨勢)。在完成加料后,添加一種催化劑。ΔT(藍色趨勢)顯示在添加過程中幾乎未發生反應。添加催化劑后,反應加速并變得劇烈(通過藍色的 Δ趨勢可見)。隨著產熱量增加并逐漸超出冷卻系統的移熱能力,過多的熱量在反應物質中累積。結果,物料溫度(紅色趨勢)從 40 °C 上升至最高 96 ° C(圖 7)。

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                  一旦反應變得不再劇烈,放熱會減慢,移熱量超過產熱量。隨后, 所累積的熱量釋放至夾套中,導致溫度返回至其 40 °C 的目標值。然而,上述全部為定性信息,表明反應可能會出現問題或危險性。為了得出更為準確、定量的結論, 需要了解反應整個過程的熱流信息(圖 8)。

                  img7

                  通過將 Δ趨勢轉變為熱流曲線并考慮到加料的熱量對放熱行為的影響后(加熱添加的試劑所消耗的能量),就能夠獲得放熱速率曲線(橙色趨勢)。對反應開始和結束之間的曲線進行積分,就能夠獲得反應焓 數據(ΔHr = -123.1 kJ/mol)。圖 顯示反應最大能夠產生 400 W 的放熱速率。通過熱流趨勢(橙色)還可明顯地看出添加催化劑根本不會影響反應,但反應本身存在明顯的誘導時間并會產生大量累積。

                  圖 對冷卻夾套如何移除熱量以及熱量的整體移除過程進行了展示。但是,這是否與化學反應中的放熱完全對應?為了更好地理解化學反應的放熱過程,熱量累積導致的反應物質溫度變化(與反應物累積不同?。┬枰患右苑治?。

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                  如前所述,一旦產熱量超過移熱量,溫度便開始上升。趨勢 qaccu (橙色)的第一部分顯示累積結果。一旦移熱量超過產熱量,熱量累積逐漸減少,儲存的熱量便釋放到夾套中,最終再次變為零(圖 9)。

                  將熱流信息和熱量累積相結合,為科學家提供真正的放熱信息(圖 10), 這些信息說明

                                        反應存在一定程度的誘導效應

                                        在完成加樣后添加的催化劑不會對反應本身產生影響

                                        當前過程顯示試劑累積超過 87 %,已達到非常危險的程度

                                        真正的放熱信息能夠顯示化學反應進度

                                        最大放熱速率不是反應移熱數據顯示的 400 W,而是將近 1300 W

                  該信息與實驗剛開始獲取的信息有明顯不同, 表明反應量熱能夠幫助識別其他方式無法看到的效果。


                  5 了解最大放熱速率和絕熱溫升

                  控制反應的最佳方式取決于反應的規模,并且因規模不同而有著明顯的差異。如果是小規模反應,通常較容易將固體添加至攪拌過的底物溶液中。如果是大規模反應,最佳的解決方案通常是首先使固體處于懸浮狀態,然后向底物進行滴加。在下面的示例中,以乙醇作為溶劑,利用 NaBH對異煙酸甲酯進行還原。加入固態 NaBH后體系立即開始劇烈反應,放熱峰值為 63 W,相當于 119 W/L(圖 11)。

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                  通過反應量熱進行的一個單一實驗(所需的時間不超過普通實驗時間)提供了反應過程和以及體系與外界進行熱交換的大量信息。部分信息如表 所示。通過量熱信息能夠得出什么結論?

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                  l                      通常情況下,間歇反應比半間歇或連續過程更容易出現安全性問題

                  l                      添加固體會增加對混合問題的擔憂

                  l                      由于是以間歇模式進行反應, 因此會出現超過 90 % 的大幅物料累積,表明存在潛在的安全性問題

                  l                      假設在添加所有的 NaBH時冷卻失效,絕熱溫升會達到約 53 K。因此,合成反應的最高溫度 (MTSR) 可達 83 °C 左右,高于溶劑的沸點。

                  l                      反應的最大產熱速率約為119 W/L,明顯高于生產容器的移熱能力(反應釜的移熱能力約 30W/L)。

                  l                      熱傳遞系數(顯示為藍色)的變化約為 5 %,因此不是很顯著

                  l                      反應時間為將近 小時,批次生產時間較長,可能會帶來成本問題

                  換言之,從間歇反應改變為半間歇反應,進而降低最大放熱速率、試劑累積,并減少批次時間是工藝優化的方向和目標。


                  6 結束語

                  量熱信息對于研究如何將化學反應從實驗室安全地轉移到工廠而言至關重要。在化學品開發的工作流程中,反應量熱為每一步化學過程的研究提供所需的基本信息,這些信息可用于評估過程的風險、可放大性及危險性。反應量熱有助于識別與反應產熱和傳質相關的問題,并可在線獲得精確的溫度、攪拌及加樣曲線。此外,反應量熱還可發現不易發覺的熱行為信息,并可實現其他放大效應(例如,試劑累積等)可視化與可定量化。

                  根據化合物開發的不同階段,可以使用不同類型的量熱設備。梅特勒托利多提供具有不同容量、溫度范圍、配件與功能的多種反應量熱工作站。

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                  EasyMax® HFCal 通常用于量熱篩查,并識別放大效應。而 OptiMax ™ HFCal 則是放大生產和安全性調查的理想之選。工業標準 RC1mx 適合對過程安全性進行全面研究,具有良的準確度和精度。


                  參考文獻

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